Giờ đây, trong một nghiên cứu tiền lâm sàng sử dụng tế bào não của người mắc bệnh Alzheimer, các nhà khoa học tại Viện Nghiên cứu Scripps đã xác định được một công tắc phân tử và mục tiêu điều trị tiềm năng chịu trách nhiệm thúc đẩy tình trạng viêm mãn tính đó.

Nghiên cứu, được công bố trên tạp chí Cell Chemical Biology, tập trung vào một loại protein có tên là STING, thường hoạt động như một phần của hệ thống cảnh báo sớm của hệ miễn dịch. Trong não của những người mắc bệnh Alzheimer, nhóm nghiên cứu phát hiện ra rằng STING trải qua một sự biến đổi hóa học được gọi là S-nitrosyl hóa (hay SNO, một phản ứng liên quan đến lưu huỳnh, oxy và nitơ) thúc đẩy sự hoạt động quá mức của nó. Việc ngăn chặn sự thay đổi hóa học này đối với STING trong mô hình chuột mắc bệnh đã làm giảm viêm thần kinh.

Hơn ba thập kỷ trước, Lipton, người đồng sáng lập kiêm đồng giám đốc Trung tâm Thuốc mới về Thoái hóa thần kinh tại Viện Nghiên cứu Scripps, đã phát hiện ra quá trình S-nitrosyl hóa, trong đó một phân tử liên quan đến oxit nitric (NO) liên kết với axit amin cysteine ​​trong protein, tạo ra "SNO" và do đó điều chỉnh chức năng của protein. Phòng thí nghiệm của ông đã chỉ ra rằng SNO - có thể được kích hoạt bởi quá trình lão hóa, viêm thần kinh và các chất độc hại trong môi trường như ô nhiễm không khí và khói cháy rừng - làm gián đoạn nhiều loại protein khác nhau trong cơ thể. Sự biến đổi này, gây ra một "cơn bão SNO" thực sự làm gián đoạn chức năng protein, đã được liên kết với một số bệnh ở người, bao gồm ung thư, bệnh Parkinson và bệnh Alzheimer.

Trong nghiên cứu mới này, nhóm nghiên cứu tập trung vào protein STING, loại protein trước đây được cho là có liên quan đến chứng viêm trong bệnh Alzheimer. Nhóm của Lipton, do nhà nghiên cứu sau tiến sĩ Lauren Carnevale dẫn đầu, đã hợp tác với Giáo sư John Yates III, một chuyên gia hàng đầu về quang phổ khối tại Viện Nghiên cứu Scripps và là người giữ chức vụ Giáo sư danh dự John Lytton Young. Họ đã xác định chính xác vị trí xảy ra phản ứng S-nitrosyl hóa trên protein STING, tập trung vào một khối cấu tạo cụ thể của protein: cysteine ​​148. Khi cysteine ​​148 bị S-nitrosyl hóa, họ phát hiện ra rằng STING sẽ kết tụ thành các phức hợp lớn hơn và gây ra chứng viêm.

Nhóm nghiên cứu đã tìm thấy nồng độ cao của dạng STING được biến đổi hóa học (gọi là SNO-STING) trong mô não sau khi chết của bệnh nhân Alzheimer, trong các tế bào miễn dịch não người được nuôi cấy trong phòng thí nghiệm và tiếp xúc với protein Alzheimer, và trong mô hình chuột mắc bệnh này.

Trong các thí nghiệm trong phòng thí nghiệm, nhóm nghiên cứu đã chỉ ra rằng các cụm protein được tìm thấy trong não ở bệnh Alzheimer bao gồm amyloid-beta và alpha-synuclein có thể tự kích hoạt phản ứng S-nitrosyl hóa trong STING. Phát hiện này cho thấy rằng viêm xảy ra theo một chu trình: các cụm protein ban đầu, kết hợp với các tác động từ môi trường và quá trình lão hóa, có thể gây ra viêm tạo ra NO, thúc đẩy quá trình S-nitrosyl hóa STING, từ đó lại dẫn đến viêm nhiều hơn.

Các nhà nghiên cứu sau đó đã tạo ra một phiên bản STING thiếu cysteine ​​148 để nó không thể bị S-nitrosyl hóa. Khi protein được biến đổi này được đưa vào mô hình chuột mắc bệnh Alzheimer, các tế bào miễn dịch trong não cho thấy mức độ viêm giảm đáng kể, và quan trọng hơn, các kết nối giữa các tế bào thần kinh (gọi là khớp thần kinh) được bảo vệ khỏi sự thoái hóa. Việc bảo tồn các khớp thần kinh này được biết là có liên quan đến việc bảo vệ khỏi sự suy giảm nhận thức của chứng mất trí nhớ.