Protein không chỉ đơn thuần là chất dinh dưỡng mà chúng ta ghi trên nhãn thực phẩm. Có mặt trong mọi tế bào của cơ thể, chúng hoạt động như những cỗ máy phân tử của tự nhiên. Chúng di chuyển, kéo giãn, uốn cong và co giãn để thực hiện nhiệm vụ của mình, bơm máu, chống lại bệnh tật, xây dựng mô và nhiều nhiệm vụ khác. Sức mạnh của chúng không chỉ đến từ hình dạng mà còn từ cách chúng chuyển động.
Trong những năm gần đây, trí tuệ nhân tạo đã cho phép các nhà khoa học thiết kế ra những cấu trúc protein hoàn toàn mới, không tồn tại trong tự nhiên, được điều chỉnh cho các chức năng cụ thể, chẳng hạn như liên kết với virus, hoặc bắt chước các đặc tính cơ học của tơ tằm để tạo ra vật liệu bền vững. Nhưng chỉ thiết kế cấu trúc thôi cũng giống như chế tạo thân xe mà không kiểm soát được hiệu suất hoạt động của động cơ. Những rung động, sự dịch chuyển và động lực cơ học tinh tế của protein cũng quan trọng đối với chức năng của nó như chính hình dạng của nó.
Giờ đây, các kỹ sư của MIT đã tiến một bước lớn hướng tới việc thu hẹp khoảng cách này với việc phát triển một mô hình AI có tên là VibeGen. Nếu lập trình rung cảm cho phép các lập trình viên mô tả những gì họ muốn và sau đó AI sẽ tạo ra phần mềm, thì VibeGen cũng làm điều tương tự với các phân tử sống: chỉ định rung cảm - kiểu chuyển động bạn muốn - và mô hình sẽ viết ra protein.
Mô hình mới cho phép các nhà khoa học nhắm mục tiêu vào cách một protein uốn cong, rung động và thay đổi hình dạng để phản ứng với môi trường xung quanh, mở ra một chân trời mới trong thiết kế cơ học phân tử. VibeGen được xây dựng dựa trên một loạt các tiến bộ từ phòng thí nghiệm Buehler về trí tuệ nhân tạo tác nhân cho khoa học - các hệ thống trong đó nhiều mô hình AI cộng tác tự động để giải quyết các vấn đề quá phức tạp đối với bất kỳ mô hình đơn lẻ nào.
“Bản chất của sự sống ở cấp độ phân tử cơ bản không chỉ nằm ở cấu trúc mà còn ở sự chuyển động”, Markus Buehler, Giáo sư Kỹ thuật Jerry McAfee thuộc các khoa Kỹ thuật Xây dựng và Môi trường và Kỹ thuật Cơ khí, cho biết. “Mọi thứ từ sự gấp nếp của protein đến sự biến dạng của vật liệu dưới tác động của ứng suất đều tuân theo các định luật vật lý cơ bản”.
Buehler và cựu nghiên cứu sinh sau tiến sĩ của ông, Bo Ni, đã xác định một nhu cầu cấp thiết đối với cái mà họ gọi là trí tuệ nhân tạo (AI) nhận thức vật lý: các hệ thống có khả năng suy luận về chuyển động, chứ không chỉ là những hình ảnh chụp nhanh về cấu trúc phân tử. "AI phải vượt ra ngoài việc phân tích các hình dạng tĩnh để hiểu được cấu trúc và chuyển động liên kết chặt chẽ với nhau như thế nào", Buehler nói thêm.
Phương pháp mới này, được mô tả trong một bài báo đăng ngày 24 tháng 3 trên tạp chí Matter, sử dụng trí tuệ nhân tạo tạo sinh để tạo ra các protein với động lực học được thiết kế riêng.
Cuộc cách mạng trong khoa học protein dựa trên AI, phần lớn, là một cuộc cách mạng về cấu trúc. Các công cụ như AlphaFold đã giải quyết được vấn đề tồn tại hàng thập kỷ về dự đoán hình dạng ba chiều của protein. Các mô hình tạo sinh hiện có đã học cách thiết kế các hình dạng mới từ đầu. Nhưng khi tập trung vào hình ảnh gấp lại – protein bị đóng băng tại chỗ – lĩnh vực này phần lớn đã bỏ qua thuộc tính làm cho protein hoạt động: chuyển động của chúng. “Dự đoán cấu trúc là một thách thức lớn đến mức nó đã thu hút sự chú ý của toàn ngành”, Buehler nói. “Nhưng hình dạng của protein chỉ là một khung hình của một bộ phim dài hơn nhiều, và không gian thiết kế trải rộng trong không gian và thời gian, trong khi cấu trúc nằm trên một đa tạp rộng lớn hơn nhiều.” Các nhà khoa học có thể thiết kế một protein với một kiến trúc cụ thể. Họ vẫn chưa thể xác định được protein đó sẽ di chuyển, uốn cong hoặc rung động như thế nào sau khi được tạo ra.
VibeGen làm được điều mà chưa công cụ thiết kế protein nào làm được trước đây. Nó đảo ngược vấn đề truyền thống. Thay vì hỏi, "Trình tự này sẽ tạo ra hình dạng gì?", nó hỏi, "Trình tự nào sẽ làm cho protein di chuyển theo đúng cách này?"
Để xây dựng VibeGen, Buehler và Ni đã sử dụng một lớp mô hình khuếch tán AI, cùng công nghệ nền tảng được sử dụng trong các trình tạo hình ảnh AI có khả năng tạo ra hình ảnh chân thực từ nhiễu thuần túy. Trong trường hợp của VibeGen, mô hình bắt đầu với một chuỗi axit amin ngẫu nhiên và tinh chỉnh nó từng bước một cho đến khi hội tụ về một chuỗi được dự đoán sẽ rung động và uốn cong theo cách có mục tiêu.
Hệ thống hoạt động thông qua hai tác nhân hợp tác thiết kế và thách thức lẫn nhau. Một “nhà thiết kế” đề xuất các chuỗi ứng cử viên hướng đến một hồ sơ chuyển động mục tiêu. Một “nhà dự đoán” đánh giá các ứng cử viên đó, đặt câu hỏi liệu chúng có thực sự chuyển động theo cách mà nhà thiết kế dự định hay không. Hai mô hình lặp đi lặp lại như một cuộc đối thoại nội tâm, cho đến khi thiết kế ổn định thành một thứ đáp ứng được mục tiêu. Bằng cách xác định dấu vân tay rung động này làm đầu vào thiết kế, VibeGen đảo ngược logic thông thường: động lực học trở thành bản thiết kế, và cấu trúc được xây dựng theo sau.
Hầu hết các chuỗi protein mà VibeGen tạo ra đều hoàn toàn mới, không phải vay mượn từ tự nhiên, cũng không phải là biến thể của những gì quá trình tiến hóa đã tạo ra. Để xác nhận các thiết kế này thực sự hoạt động, nhóm nghiên cứu đã thực hiện các mô phỏng phân tử dựa trên vật lý chi tiết, và các protein hoạt động chính xác như dự định, uốn cong và rung động theo các mô hình mà VibeGen đã nhắm đến.
Một trong những phát hiện nổi bật nhất của nghiên cứu là nhiều trình tự và cấu trúc gấp nếp protein khác nhau có thể đáp ứng cùng một mục tiêu dao động - một đặc tính mà các nhà nghiên cứu gọi là tính thoái hóa chức năng. Trong khi quá trình tiến hóa hội tụ vào một giải pháp duy nhất, VibeGen lại hé lộ cả một họ các lựa chọn thay thế: các protein có cấu trúc và trình tự khác nhau nhưng vẫn chuyển động theo cùng một cách.
Kiểm soát động lực học của protein có thể có nhiều ứng dụng rộng rãi. Trong y học, các protein có khả năng thay đổi hình dạng theo tín hiệu có tiềm năng rất lớn. Nhiều protein điều trị hoạt động bằng cách liên kết với phân tử mục tiêu - một loại virus, một tế bào ung thư, một thụ thể hoạt động sai. Khả năng liên kết của chúng thường phụ thuộc không chỉ vào hình dạng mà còn vào khả năng thích ứng linh hoạt với mục tiêu. Một protein được thiết kế với khả năng chuyển động có thể bám chính xác hơn, giảm tương tác ngoài ý muốn và cuối cùng trở thành một loại thuốc an toàn và hiệu quả hơn.
Trong khoa học vật liệu, một lĩnh vực nghiên cứu của Buehler, các tính chất cơ học ở cấp độ phân tử ảnh hưởng đến hiệu suất của chúng. Các vật liệu sinh học như tơ lụa và collagen có được độ bền và khả năng đàn hồi nhờ sự chuyển động phối hợp của các khối cấu tạo phân tử. Việc thiết kế các protein cứng hơn, linh hoạt hơn hoặc rung động theo một cách nhất định có thể dẫn đến các loại sợi bền vững mới, vật liệu chịu va đập hoặc các chất thay thế có thể phân hủy sinh học cho nhựa gốc dầu mỏ.
Buehler hình dung ra những khả năng xa hơn: vật liệu kết cấu cho các tòa nhà hoặc phương tiện giao thông kết hợp các thành phần dựa trên protein có khả năng tự phục hồi sau khi chịu ứng suất cơ học, hoặc tự điều chỉnh để đáp ứng với tải trọng nặng.
Bằng cách cho phép các nhà nghiên cứu chỉ định chuyển động như một tham số thiết kế trực tiếp, VibeGen coi protein không chỉ là những hình dạng tĩnh mà còn là những thiết bị cơ khí có thể lập trình được. Bước tiến này kết nối trí tuệ nhân tạo, y học, sinh học tổng hợp và kỹ thuật vật liệu - hướng tới một tương lai mà các cỗ máy phân tử có thể được thiết kế với độ chính xác và chủ đích tương tự như cầu, động cơ hoặc vi mạch.
Các nhà nghiên cứu dự định sẽ tiếp tục tinh chỉnh mô hình và kiểm chứng thiết kế của họ trong phòng thí nghiệm. Họ cũng hy vọng sẽ tích hợp thiết kế nhận biết chuyển động với các công cụ AI khác, hướng tới các hệ thống có thể thiết kế protein không chỉ năng động mà còn đa chức năng; những cỗ máy cảm nhận môi trường, phản hồi tín hiệu và thích ứng trong thời gian thực.