Một loại enzyme mới Ảnh: Shutterstock

Các nhà nghiên cứu đã xác định được một loại enzyme đa năng có khả năng định hình lại các loại thuốc dựa trên peptide thành các dạng ổn định hơn, lâu dài hơn.

Các nhà nghiên cứu hóa học tại Đại học Utah đã xác định được một loại enzyme gọi là PapB có thể “xé toạc” các peptide trị liệu, là các loại thuốc giống như protein, vào các cấu trúc vòng nhỏ gọn. Quá trình này được gọi là macrocyclization.

Theo nghiên cứu mới, cách tiếp cận này có thể giúp các nhà khoa học phát triển các phiên bản mạnh hơn và lâu dài hơn của các loại thuốc GLP-1 như semaglutide, thành phần hoạt chất trong Ozempic và Wegovy, được sử dụng để điều trị bệnh tiểu đường và béo phì.

Hình thành peptide thành vòng đặc biệt có giá trị vì các cấu trúc này cải thiện sự ổn định, kéo dài thời gian thuốc vẫn hoạt động trong cơ thể và có thể tăng cường hiệu quả tương tác với các mục tiêu sinh học. Đây là theo đồng tác giả Karsten Eastman, một cộng tác viên nghiên cứu tại Khoa Hóa học và Giám đốc điều hành của trường đại học và đồng sáng lập của Sethera Therapeutics.

“Bản thân Peptide có thể cực kỳ khó khăn để làm việc vì chúng có rất nhiều xử lý hóa học phản ứng. Nhưng đây là điều khiến họ trở nên tuyệt vời trong sinh học. Bạn có thể nhận được loại phản ứng mà bạn muốn trong cơ thể, nhưng rất khó để sửa đổi chúng theo những cách siêu cụ thể, ông Eastman, người đã hoàn thành bằng tiến sĩ vào năm 2023 trong phòng thí nghiệm của giáo sư hóa học Utah Vahe Bandarian. “Những gì chúng tôi thể hiện trong nghiên cứu là một phương pháp enzyme – sử dụng một máy phân tử nhỏ để sửa đổi hoặc siêu sửa đổi peptide theo những cách cực kỳ được kiểm soát – cho phép những gì chúng tôi tin rằng sẽ là liệu pháp peptide thế hệ tiếp theo.”

Eastman và Bandarian, đồng tác giả của nghiên cứu, đã thành lập Sethera vào năm ngoái để đưa những khám phá đại học của họ ra thị trường với sự hỗ trợ từ Viện Y tế Quốc gia. Công việc của họ gần đây đã được công nhận bởi Văn phòng cấp phép công nghệ của trường đại học, nơi đã vinh danh họ là Những người sáng lập của năm 2025 để tạo ra Nền tảng Khám phá Peptide (pMCP) PolyMacrocyclic (pMCP).

Một sự thay thế đơn giản hơn cho các phương pháp truyền thống

Các phương pháp hóa học thông thường để đóng các vòng peptide thường tốn kém và khó áp dụng vào cuối phát triển thuốc. PapB cung cấp một giải pháp thay thế đơn giản hơn. Nó tạo thành một liên kết hóa học cụ thể đóng peptide thành một vòng mà không yêu cầu các trình tự “lãnh đạo” bổ sung mà nhiều enzyme phụ thuộc vào để xác định mục tiêu của chúng.

Nghiên cứu, được công bố trên ACS Bio & Med Chem Au, giải thích cách nhóm nghiên cứu sử dụng PapB, một enzyme “SAM gốc” (S-adenosyl-L-methionine), để liên kết các đầu của các peptide giống GLP-1 thông qua một liên kết lưu huỳnh-carbon được gọi là thioether. Các thí nghiệm trong phòng thí nghiệm xác nhận rằng các vòng được hình thành thành công, ngay cả khi các peptide chứa các khối xây dựng không chuẩn thường được sử dụng trong các loại thuốc incretin hiện đại để điều trị bệnh tiểu đường.

Đồ họa minh họa enzyme PapB liên kết các peptide. Ảnh: American Chemical Society and University of Utah

“Chúng tôi đã rất ngạc nhiên bởi sự linh hoạt của enzyme”, Jake Pedigo, tác giả chính của nghiên cứu và là một sinh viên tốt nghiệp trong phòng thí nghiệm Bandarian cho biết. “Nó không cần trình tự lãnh đạo thông thường, và nó vẫn hoạt động ngay cả khi chúng tôi hoán đổi trong các axit amin bất thường. Sự kết hợp giữa độ chính xác và khả năng thích ứng đó làm cho PapB trở thành một công cụ thiết thực cho kỹ thuật peptide.

Nghiên cứu trước đó từ phòng thí nghiệm đã giới thiệu phương pháp đóng peptide này và công việc mới cung cấp bằng chứng rõ ràng về khái niệm. Các nhà nghiên cứu đã thử nghiệm PapB trên ba peptide giống như GLP-1, và trong mỗi trường hợp, enzyme đã chuyển đổi chuỗi mở thành một cấu trúc vòng. Những phát hiện này chỉ ra rằng PapB có thể hoạt động như một chất xúc tác sinh học linh hoạt để sửa đổi peptide ở giai đoạn phát triển thuốc sau này.

“Nghiên cứu mới kết hợp một lượng đáng kể nghiên cứu theo một cách mới, cho phép một liệu pháp đã có trên thị trường có một loại sửa đổi cụ thể mà không ai có thể đạt được, đặc biệt là sử dụng phương pháp enzyme”, Eastman nói.

Phương pháp này cũng có thể cải thiện độ ổn định peptide, có thể dẫn đến hiệu suất điều trị tốt hơn.

Tăng cường tuổi thọ thuốc trong cơ thể

Cơ thể con người liên tục phân hủy các protein bằng cách sử dụng proteases, các enzyme cắt peptide thành các axit amin riêng lẻ. Mặc dù quá trình này rất cần thiết cho sinh học bình thường, nhưng nó có thể hạn chế thời gian thuốc peptide vẫn có hiệu quả.

“Bạn có những peptide này có thể có phản ứng sinh học tuyệt vời, nhưng nếu phản ứng sinh học đó chỉ kéo dài vài phút, thì đột nhiên bạn không có liệu pháp tốt”, Eastman nói. “Bằng cách sử dụng phương pháp enzyme này để buộc các đầu, về cơ bản chúng ta đang ẩn peptide khỏi một số protease phổ biến nhất trong cơ thể – đó là những gì phá vỡ peptide. Điều này sẽ cho phép thời gian bán hủy dài hơn.”

Các phương pháp hóa học tiêu chuẩn để tạo thành vòng không phải lúc nào cũng phù hợp với các loại thuốc peptide tinh tế. Các enzyme như PapB cung cấp một lựa chọn được kiểm soát nhiều hơn, mặc dù hầu hết trước đây được cho là yêu cầu trình tự lãnh đạo hoạt động.

Bằng cách chỉ ra rằng các chức năng của PapB mà không có yêu cầu này, các nhà nghiên cứu chứng minh rằng nó có thể được áp dụng cho một loạt các peptide. Sự linh hoạt này có thể mở ra cánh cửa cho các thiết kế thuốc mới ổn định hơn, được nhắm mục tiêu nhiều hơn và dễ sản xuất hơn.

“Xương sống GLP-1 của Big Pharma đã rất tuyệt vời”, Eastman nói. “Những gì chúng tôi đang thêm vào là một bước enzyme sạch sẽ, giai đoạn cuối có thể làm cho các phân tử đó hoạt động mạnh hơn nữa. Bằng cách lắp đặt một vòng nhỏ, được xác định rõ ràng, chúng ta có thể điều chỉnh thời gian thuốc tồn tại, độ ổn định của nó và thậm chí cách nó báo hiệu - tất cả trong khi vẫn tương thích với các cấu trúc phức tạp đã được sử dụng./.