Xã hội-Nhân văn
[ Đăng ngày (14/08/2012) ]
|
Tổng hợp một số dẫn chất benzo[c][1,9]phenanthridin và pyridazino [4,5-c]phenanthridin tiềm năng kháng ung thư
|
|
Nghiên cứu do các tác giả Huỳnh Thị Ngọc Phương, Thái Khắc Minh – Bộ môn Hóa Dược, Khoa Dược, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh, Jean-Jacques Helesbreux, Olivier Duval – SONAS (UPRES-EA 92), Faculté de Pharmacie, Université d’Angers, France thực hiện.
|
Nghiên cứu này nhằm tổng hợp các dẫn chất benzo [c][1,9] phenanthridin và pyridazino [4,5-c] phenanthridin với hy vọng tìm ra những chất tương đồng benzo[c]phenanthridin (BCP) mới không chứa nhóm iminium trong cấu trúc, đồng thời với việc đưa một hoặc hai nitơ vào vòng A sẽ làm tăng điện tích âm trên khung BCP. Những cải thiện về mặt cấu trúc này hy vọng mang lại tác động độc tính tế bào và tác động ức chế TOP-1 gia tăng.
Nguyên liệu nghiên cứu là những hóa chất và dung môi được các nhà cung cấp Acros, Aldrich, Alfa Aesar, Avocado và Fisher Chemicals cung cấp. Điểm chảy được xác định trên máy Electrothermal 8100, phổ Ỉ được đo trên máy Bruker FT IR spectrophotometer Vector 22, phổ khối LRMS được xác định trên máy Esquire 3000 Plus Bruker Daltonics spectrometer tại các phòng thí nghiệm của Khoa Dược, Trường Đại học Angers, Pháp. Các phương pháp thực hiện gồm tổng hợp hóa học, thử nghiệm sinh học, tiến trình “docking”.
Từ kết quả thử độc tính tế bào, nhóm nghiên cứu đã sơ bộ nhận thấy rằng việc thay thế vòng thơm A của nhân benzo[c]phenanthridin không chứa nitơ bậc 4 bằng một vòng pyridin hay pyridazin có thể làm gia tăng đặc tính tế bào [các dẫn chất phenantholin và phenanthridin đều có độc tính tế bào mạnh hơn fagaronin trên dòng tế bào L1210]. Điều này phù hợp với định hướng lúc đầu, sự tăng điện tích âm trong phân tử sẽ làm tăng độc tính tế bào. Mặc khác kết quả sơ bộ về độc tính tế bào này cũng cho thấy IC50 của hợp chất và cũng thấp hơn đáng kể so với các iminium tương ứng và điều này phù hợp với nhận định của một số tác giả là sự hiện diện của nhóm iminium có thể cản trở sự hấp thu qua màng tế bào của những tác nhân này dẫn đến hoạt tính kém hay thất thường, mặc dù cũng có những quan điểm cho rằng nhóm iminium trong các chất tương đồng BCP cần thiết cho các hoạt tính. Kết quả docking cho thấy khung dị vòng của các chất phenanthrolin và phenanthridin tổng hợp được có xu hướng nằm ở vị trí song song và xen vào giữa các cặp base G11/C112 và A113/T10 của cấu trúc AND và hạn chế khả năng gắn kết của AND với TOP-1. Mặc dù các dẫn chất này cũng có khả năng tạo liên kết với TOP-1 ở các acid amin như Asn352, Arg 364, Asn772, nhưng kết quả docking cho thấy xu hướng gắn kết rõ rệt của các chất lên AND nhiều hơn là trên TOP-1. Như vậy những chất này có lẽ là những chất ức chế AND/TOP-1 gây độc tính tế bào theo cơ chế kiềm hãm hoạt tính TOP-1 (suppressor). |
Cẩm Tú
Theo Tạp chí Dược học số 434 |