Cryptochrome – Protein có liên quan đến đồng hồ sinh học và việc sản xuất glucose trong gan

Phát hiện cơ chế hoạt động của hợp chất có khả năng kiểm soát đồng hồ sinh học- mở hướng đi mới trong việc điều trị bệnh tiểu đường tuýp 2

Việc phát hiện ra KL001 là một sự tình cờ, hoàn toàn bất ngờ đối với các nhà khoa học trong phòng thí nghiệm của Kay khi họ đang nỗ lực xác định các phân tử kéo dài đồng hồ sinh học. Hai năm trước, Tsuyoshi Hirota, 1 nghiên cứu sinh sau tiến sĩ trong phòng thí nghiệm của Kay tìm thấy một hợp chất gây ảnh hưởng lớn nhất từ trước đến nay lên nhịp sinh học, một chất hóa học mà các nhà sinh học đặt tên "longdaysin" bởi nó kéo dài của đồng hồ sinh học hàng ngày của các tế bào người lên hơn 10 giờ .

Tiếp tục nghiên cứu của mình,, Hirota tìm thêm nhiều chất hóa học khác có khả năng kéo dài hoặc làm chậm lại nhịp sinh học, cho phép các nhà khoa học hiểu thêm về các hóa chất phức tạp và bộ máy di truyền của đồng hồ sinh học. Ông và các đồng nghiệp đã sàng lọc hàng ngàn hợp chất từ thư viện hóa học cùng với các tế bào người trong giếng micro-titer, trong đó gen luciferase từ con đom đóm được gắn vào bộ máy của đồng hồ sinh học, giúp các nhà khoa học phát hiện vệt sáng bất cứ khi nào đồng hồ sinh học được kích hoạt. Cuộc thăm dò các phân tử của họ đã đưa đến một số hợp chất khác, trong đó có KL001.

"Chúng tôi đã tìm thấy các hợp chất khác giống như longdaysin làm chậm lại đồng hồ sinh học", Kay nói. "Nhưng không giống như longdaysin, các hợp chất này không ức chế protein kinase mà longdaysin vẫn thường ức chế, vì vậy chúng tôi biết hợp chất này phải có cơ chế hoạt động hoàn toàn khác. Những gì chúng tôi cần biết là hợp chất này tương tác với những thành phần nào. Và chúng tôi đã hoàn toàn sửng sốt khi phát hiện hợp chất liên kết đặc trưng nhất với KL001 là protein đồng hồ cryptochrome mà phòng thí nghiệm của chúng tôi đã nghiên cứu ở thực vật, ruồi và các loài động vật có vú trong 20 năm qua".

Nhóm của Kay đã nhờ các nhà hóa sinh học ở phòng thí nghiệm Peter Schultz thuộc Viện Nghiên cứu Scripps xác định đặc tính của hợp chất này và nắm rõ hơn về mặt hóa học cách thức chúng tác động đến cryptochrome, kéo dài đồng hồ sinh học.

“Những nghiên cứu sinh hóa cho thấy KL001 ngăn chặn cryptochrome bị phân hủy bởi hệ thống proteasome, đó là một bất ngờ lớn ", Kay cho biết. "Chúng chủ yếu can thiệp vào các tín hiệu gửi cryptochrome đến thùng rác."

Để hiểu rõ hơn cơ chế tác động của KL001 lên cryptochrome và kiểm soát đồng hồ sinh học, nhóm nghiên cứu đã hợp tác với nhóm của Frank Doyle tại UC Santa Barbara. Kay cho biết: "Họ xây dựng một mô hình toán học khá hoàn hảo mô tả vai trò của cryptochrome trong đồng hồ sinh học. Đó là mô hình cần thiết cho phép chúng ta hiểu được hoạt động của hợp chất vì đồng hồ sinh học rất phức tạp. Nó giống như mở mặt sau của chiếc đồng hồ Rolex và nhìn thấy hàng trăm bánh răng nhỏ được tích hợp chặt chẽ. "

Dựa trên mô hình toán học đó, các nhà khoa học dự đoán việc thêm KL001 vào tế bào gan chuột có thể giúp ổn định cryptochrome, và mức độ gia tăng của cryptochrome sẽ ức chế sự sản xuất enzym trong gan, kích thích quá trình gluconeogenesis – tạo ra glucose trong quá trình ăn kiêng. Các thí nghiệm được thực hiện cùng với sự hỗ trợ của phòng thí nghiệm của David Brenner, Hiệu trưởng Trường Y khoa UC San Diego và Phó hiệu trưởng danh dự Khoa học Sức khỏe, đã khẳng định sự đúng đắn của dự đoán đó.

Kay phát biểu: "Trong các tế bào gan chuột, KL001 ức chế biểu hiện gen của quá trình gluconeogenesis. Quá trình này thường được kích hoạt bởi hormone glucagon, thúc đẩy sản xuất glucose ở gan. Đây là loại hormone mà chúng ta thường tiết ra trong trạng thái ăn kiêng. Và hợp chất của chúng tôi, ở liều lượng nào đó, có thể ức chế quá trình gluconeogenesis ở gan, kiềm hãm sự sản xuất glucose bởi tế bào gan."

Kay cho biết bước tiếp theo của nhóm nghiên cứu là tìm hiểu cách thức hoạt động của KL001 và những phân tử tương tự có khả năng tác động đến cryptochrome trong một hệ thống sinh học, chẳng hạn như cơ thể chuột thí nghiệm. Các nhà khoa học cũng có kế hoạch thăm dò ảnh hưởng của các hợp chất như vậy đến các quá trình sinh học khác ngoài gan có liên quan đến đồng hồ sinh học và các bệnh chuyển hóa. Ông lưu ý: "Giống như bất kỳ một phát hiện bất ngờ nào khác, khám phá này sẽ mở ra nhiều cơ hội cho những phương pháp điều trị mới lạ hơn so với những gì chúng ta có thể tưởng tượng hiện nay."

Bên cạnh Kay, Hirota, Schultz, Doyle và Brenner còn có các nhà khoa học khác đóng góp cho phát hiện này, bao gồm: Mariko Sawa, Pagkapol Y. Pongsawakul và Tim Sonntag thuộc Phòng Khoa học sinh học, UC San Diego; Jae Wook Lee thuộc TSRI; Peter St. John của UC SantaBarbara, Keiko Iwaisako, Takako Noguchi và David Welsh thuộc Trường Y Khoa UC San Diego.