Các hợp chất này, được gọi là ENDOtollins, hoạt động bằng cách làm gián đoạn "sự tương tác phân tử" giữa hai protein bên trong tế bào miễn dịch. Nghiên cứu, được công bố trên tạp chí Nature Chemical Biology, có thể dẫn đến các phương pháp điều trị hiệu quả hơn cho các bệnh như lupus ban đỏ, viêm khớp dạng thấp và viêm khớp thiếu niên, những bệnh ảnh hưởng đến hơn 15 triệu người Mỹ.

Các phương pháp điều trị bệnh tự miễn hiện nay, như hydroxychloroquine, hoạt động bằng cách ngăn chặn rộng rãi các endosome, các ngăn bên trong tế bào nơi các vật chất đi vào được phân loại và xử lý, bao gồm cả các phân tử kích hoạt phản ứng miễn dịch. Mặc dù hiệu quả, phương pháp này có thể dẫn đến các tác dụng phụ đáng kể—bao gồm các vấn đề về đường tiêu hóa, và ít phổ biến hơn tổn thương thị lực, khiến một số lượng lớn bệnh nhân phải ngừng điều trị.

Catz và nhóm của ông đã áp dụng một phương pháp khác: Họ tập trung vào hai protein, Munc13-4 và syntaxin 7, phải liên kết với nhau để các cảm biến miễn dịch gọi là thụ thể Toll-like (TLR) được kích hoạt bên trong các thể nội bào. "Sự bắt tay phân tử" này đóng vai trò quan trọng trong việc phát hiện DNA và RNA ngoại lai từ các tác nhân xâm nhập như virus và vi khuẩn. Tuy nhiên, trong các bệnh tự miễn, TLR trở nên hoạt động quá mức, phát hiện các axit nucleic tự thân, ví dụ, từ bẫy ngoại bào của bạch cầu trung tính, và gây ra tình trạng viêm mãn tính, gây hại ngay cả khi không có mối đe dọa thực sự.

Cùng với đồng tác giả Hugh Rosen, giáo sư tại Viện Nghiên cứu Scripps và người giữ chức vụ Chủ tịch Gia đình Pearson, nhóm nghiên cứu đã sàng lọc khoảng 32.000 hợp chất với sự hỗ trợ của Trung tâm Sàng lọc Phân tử của viện. Các nhà nghiên cứu đã xác định được các phân tử có khả năng ngăn chặn tương tác giữa Munc13-4 và syntaxin 7 một cách đặc hiệu mà không làm gián đoạn các chức năng tế bào khác. Vì Munc13-4 chủ yếu được tìm thấy trong các tế bào miễn dịch, các hợp chất này cung cấp một phương pháp nhắm mục tiêu để làm giảm viêm.

Một cải tiến quan trọng là sàng lọc các hợp chất trong môi trường tế bào nguyên vẹn. Không giống như nhiều phương pháp sàng lọc thuốc khác, vốn chiết xuất protein từ tế bào, Catz và nhóm của ông đã phát triển một phương pháp giữ nguyên các ngăn tế bào.

Hợp chất mạnh nhất, ENDO12, đã làm giảm viêm ở các mô hình động vật cũng được tiêm một phân tử kích hoạt TLR. Nồng độ các chất chỉ điểm viêm trong máu—bao gồm các chất kích hoạt hệ miễn dịch IL-6 và IFN-γ, và enzyme myeloperoxidase—đã giảm đáng kể ở những nhóm được điều trị.

Điều quan trọng là, ENDO12 không làm suy yếu khả năng chống lại nhiễm trùng virus thực sự của các mô hình động vật: Chúng cho thấy phản ứng miễn dịch chống virus bình thường khi tiếp xúc với virus. Tính chọn lọc này giải quyết một mối lo ngại lớn đối với các loại thuốc ức chế miễn dịch: đó là việc làm giảm viêm có thể khiến bệnh nhân dễ bị nhiễm trùng hơn.

Các bước tiếp theo của nhóm nghiên cứu bao gồm thử nghiệm ENDOtollins trên các mô hình mô phỏng sát hơn các bệnh tự miễn dịch ở người, cũng như tối ưu hóa hơn nữa thành phần hóa học của các hợp chất này để có thể sử dụng trong lâm sàng.

Ngoài các bệnh tự miễn dịch, các nhà nghiên cứu cho rằng ENDOtollins có thể giúp điều trị cơn bão cytokine – phản ứng miễn dịch quá mức nguy hiểm thường thấy ở bệnh nhân mắc COVID-19 nặng và là tác dụng phụ của liệu pháp điều trị ung thư CAR-T. Cả hai đều liên quan đến lượng IL-6 dư thừa và tình trạng viêm nhiễm không kiểm soát.

Mặc dù việc chuyển đổi những phát hiện này thành phương pháp điều trị cho bệnh nhân vẫn là mục tiêu dài hạn, Catz nhấn mạnh rằng những hiểu biết về cơ chế rất có giá trị. ENDOtollins có thể đóng vai trò như những công cụ chính xác để nghiên cứu các quá trình tế bào khác được điều chỉnh bởi endosome và lysosome—bao gồm cả các con đường liên quan đến thoái hóa thần kinh và rối loạn chức năng miễn dịch. Hiểu được cơ sở của việc các ngăn này bị căng thẳng hoặc rối loạn chức năng như thế nào có thể có ý nghĩa rộng lớn đối với việc hiểu và điều trị các bệnh ở người.